Conocer la estructura de las proteínas en las células, sus funciones, los mecanismos que determinan cómo estas se pliegan y qué factores inciden en estos procesos, permite a los científicos buscar nuevas formas para manipularlas a través de alguna droga o tecnología, para evitar o tratar enfermedades, como el mal de Parkinson, un trastorno neurodegenerativo que no tiene cura. En algunos casos hay un factor genético asociado a su desarrollo.
Velmarini Vásquez es una estudiante del programa de Doctorado en Biotecnología del Instituto de Investigaciones Científicas y Servicios de Alta Tecnología de Panamá (Indicasat-AIP), en alianza con la Universidad Acharya Nagarjuna de la India, y es la autora principal de un estudio publicado en el Journal of Alzheimer’s Disease sobre cómo una proteína –la alfa sinucleína– tiene un rol directo en el daño del genoma de las neuronas, que puede causar la muerte de las células e influir en el desarrollo del Parkinson.
La alfa sinucleína es una proteína que tiene una gran plasticidad en cuanto a su conformación, por lo que se considera “desordenada”. Mutaciones genéticas hacen que esta proteína se sobreexprese. Desde hace años se ha asociado su acumulación con el Parkinson.
En ensayos in vitro con neuronas de personas sanas y células pluripotentes de pacientes con Parkinson, los científicos probaron que la alfa sinucleína, en conjunto con metales como hierro y cobre, contribuyen al daño genómico de las neuronas en esta enfermedad. También demostraron, por primera vez, que la alfa sinucleína no solo se asocia con la cromatina (una sustancia en el núcleo de las células, que contiene ADN) sino que, con la oxidación, también induce el rompimiento de ese ADN, causando muerte celular.
CLAVE PARA NUEVAS TERAPIAS
Actualmente se estima que unos 10 millones de personas en el mundo viven con Parkinson.
Esta enfermedad no es exclusiva de adultos mayores. En algunos casos, como el del actor Michael J. Fox, puede iniciarse antes de los 30 años.
Aunque hay factores genéticos asociados, la mayoría de los casos son llamados “esporádicos” y se desconoce su causa.
Velmarini Vásquez, autora principal del estudio “Chromatin-bound Oxidized Alpha Synuclein Causes Strand Breaks in Neuronal Genomes in in vitro Models of Parkinson’s Disease”, publicado en el Journal of Alzheimer’s Disease, detalla que hay indicios de que influyen factores ambientales como las toxinas, la exposición a fertilizantes y metales pesados.
“En algunos pacientes con la forma esporádica de Parkinson se ha visto que estaban expuestos a metales pesados o realizaban actividades mineras”.
Algunos estudios sugieren, además, que ciertos medicamentos que se emplean para trastornos digestivos pueden inducir síntomas de Parkinson en pocos casos, menciona Vásquez.
Su colega y coautor del estudio, Muralidhar Hedge, del Instituto Neurológico del Hospital Metodista de Houston, añade que se debe tener cuidado con la ingesta de hierro, que está presente en suplementos y muchos alimentos procesados, porque al final no se sabe qué cantidad se tiene en el cuerpo.
El estudio de estos investigadores menciona que una de las características del Parkinson es la acumulación de daño genómico en las neuronas.
Dicho daño parece estar relacionado con la gravedad de la enfermedad, que a su vez está ligada a la alfa sinucleína y la acumulación de metales (estrés oxidativo). No obstante, no se había investigado una conexión directa entre la toxicidad de la proteína y el daño genómico.
“En nuestro estudio nos enfocamos en la capacidad de la alfa sinucleína de generar daño en el ADN tanto en el Parkinson de origen genético como en el esporádico”, indica Vásquez.
Utilizando diferentes técnicas y modelos, los investigadores estudiaron la relación entre la alfa sinucleína nuclear con metales como el hierro y cobre.
Para el modelo de Parkinson genético, obtuvieron células pluripotenciales de pacientes con la enfermedad, que tenían una triplicación de genes que hace que se sobreproduzca la alfa sinucleína. Estos pacientes desarrollan Parkinson temprano, entre los 20 y 30 años, y su progresión es más rápida.
“Expusimos las células a algunas toxinas, hierro y cobre. En el escenario de Parkinson esporádico, en esas condiciones vimos un aumento del daño en el ADN, especialmente en las células con altos niveles de alfa sinucleína expuestos a los metales, y lo comparamos con el escenario genético”.
La interacción entre la alfa sinucleína con hierro y cobre no solo afecta sus propiedades de plegamiento, sino también su interacción con otras macromoléculas en las células, indica el trabajo.
El estudio propone un modelo de cómo los metales que favorecen la oxidación, como el hierro, se unen a regiones de la proteína alfa sinucleína y cómo esta causa rompimientos en el ADN que conlleva la muerte neuronal en el Parkinson.
Entender mecanismos de este tipo permitiría prevenir de alguna manera el daño en el ADN en pacientes con Parkinson.
Por el momento los medicamentos solo mejoran los síntomas del Parkinson y pueden retrasar su progresión, pero no hay una cura.
Un campo de interés es el de los compuestos naturales, como la curcumina, que potencialmente pueden ayudar a prevenir la agregación de alfa sinucleína. “Claro que estas moléculas deben ser modificadas para que puedan llegar al cerebro, ese es el principal obstáculo”, dice Vásquez.
“Nuestros estudios resaltan el rol de la alfa sinucleína en los procesos que ocurren en el ADN y la contribución de prooxidantes como el hierro y el cobre en esos procesos, lo cual podría tener un impacto profundo en el abordaje para prevenir el Parkinson y para futuras terapias”, plantea el documento.
